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        環磷腺苷葡胺和氨茶堿對新生大鼠缺血缺氧性腦損傷的干預作用.pdf

        上傳人: 做不二臣 IP屬地:江蘇 文檔編號: 20190319130344338 更新時間: 2023-07-19 格式:pdf 頁數:63 大?。?.23MB
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        新生兒缺血缺氧性腦?。?,)是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致的胎兒或新生兒腦損傷。腦組織以水腫、壞死和凋亡為主要病變,輕者預后良好,重者引起新生兒死亡或遺留神經系統后遺癥。發病機制復雜,涉及多個層次,單純的對癥支持治療不能從根本上改善患兒的腦損傷及遠期預后,而目前的神經保護療法也都處于探索階段,故尋找治療更為有效的方法仍是國內外研究的重要課題。從損傷開始一直延續到復蘇后的再灌注期間,其發病機制包括循環因素(腦血流量失調)、生化代謝因素(減少、無氧代謝增加、興奮性氨基酸增加、細胞內鈣離子聚集、氧自由基及炎癥因子的產生),這些發病機制是研發腦損傷后神經保護療法的基礎。近年來,國內外研究發現環磷腺苷(&#;&#;&#;&#;,)參與了多種神經系統疾病的發病機制,在神經系統損傷的修復中也占有重要的地位。是核苷酸衍生物,是細胞內傳遞激素和遞質的中介因子,因此也被稱為“第二信使”。細胞內由經腺苷酸環化酶()催化而成,由磷酸二酯酶()降解,維持穩定是由二者的功能狀態決定的。細胞內濃度的改變影響多種細胞內信號轉導途徑,從而調控蛋白活性、基因表達及細胞功能,對細胞的分化、生長、代謝及調亡過程發生影響。研究表明在神經系統損傷中起重要的調控作用:①影響神經細胞膜蛋白的結構和功能;參與中樞神經系統突觸傳遞;②調節腦血管的舒縮功能;③阻止鈣離子內流;④抑制病理狀態下細胞內各種損害性細胞因子的表達和產生,如腫瘤壞死因子、白細胞介素、淀粉樣物質等;⑤抗凋亡及促進神經功能的恢復;⑥參與學習、記憶的過程。動物實驗表明缺血再灌注損傷后大腦皮層及海馬組織和水平下降;脊髓損傷后受損局部及相應大腦皮層水平也下降。臨床研究發現新生兒窒息后腦脊液中含量下降,且腦脊液中的水平與病情的嚴重程度及預后密切相關??赡苁钦{節中樞神經系統功能的關鍵性因子之一,水平下降必將引起神經系統某些功能紊亂,從而導致疾病的發生。由此可以設想,缺血缺氧損傷后及時補充外源性,或給予延緩降解的藥物,提高水平至安全邊界,可能會在早期阻止信號途徑失調導致的瀑布效應,最大限度地減輕缺血缺氧造成的損傷,促進損傷神經元功能的恢復。研究表明脊髓損傷后給予外源性和Ⅳ抑制劑,提高細胞內水平后,可促進軸突再生、髓鞘的形成及神經功能的恢復;另外還有研究表明腦缺血后給予可增強缺血后海馬神經元的再生,促進新生神經元的存活。環磷腺苷葡胺()是的新型衍生物,其以葡甲胺為配基增加了的脂溶性,使其更容易進入細胞內發揮作用,同時葡甲胺對磷酸二酯酶也具有抑制作用,更有利于生理功能的發揮。在臨床上已廣泛用于治療心功能不全,對新生兒窒息后心肌損傷也有一定的治療作用。有人觀察到對成年大鼠腦缺血再灌注損傷的影響,結果顯示預處理可減少梗死時神經細胞的損傷,改善預后。但對新生兒或新生動物缺血缺氧后腦損傷是否具有保護作用國內外尚未見報道。氨茶堿是茶堿和乙二胺的復鹽,為非選擇性抑制劑,通過抑制,延緩細胞內的降解,提高細胞內水平。氨茶堿廣泛應用于臨床,其藥理作用是多方面的:主要包括擴張支氣管、強心、利尿、抗炎、治療早產兒反復呼吸暫停、調節腦血流動力學等方面。研究表明茶堿及氨茶堿可改善中風后神經損傷;減輕缺血后腦水腫及腦損傷;也有研究顯示茶堿對新生鼠缺血缺氧后腦損傷具有保護作用。從理論上來講,與氨茶堿聯合應用在提高細胞內水平,調節腦血管舒縮功能,抗炎作用,改善心功能等方面可能具有協同作用。目的:本研究采用新生大鼠缺血缺氧性腦損傷()模型,試圖了解后腦組織內水平的變化及其與腦損傷的關系,初步探討外源性給予類藥物()、氨茶堿及兩藥聯合應用對新生鼠的神經保護作用,旨在為新生兒的臨床治療提供新的思路與藥物。方法:新生鼠模型制作及模型成功的標準參照法制作新生鼠模型,新生大鼠經無水乙醚麻醉后常規消毒,頸部正中切口,游離左側頸總動脈,號絲線永久結扎做缺血處理,縫合皮膚,生理鹽水擦干表面的血漬。術后恢復后,將動物置于℃常壓缺氧艙內,以的速度通入%%混合氣體,后取出,制成模型,缺氧后返回母鼠身邊繼續喂養。缺血缺氧后參照分法進行評分。分:無神經功能缺損的癥狀;分:輕度局灶性神經功能缺損,即提尾懸空不能伸展左側前爪;分:中度局灶性神經功能缺損,即行走向左側轉圈;分:重度局灶性神經功能缺損,即行走困難,向左側傾倒;分:不能自發行走,意識水平下降。評分分為造模成功。假手術組只切開頸部皮膚,游離左側頸總動脈,不結扎,縫合皮膚后不入缺氧艙,常規喂養。未出神經功能缺損癥狀或死亡的動物被剔除,隨機補充剔除的標本,保證每組的實驗例數為例。實驗分組缺血缺氧后腦組織內含量的變化只日齡大鼠,隨機分為假手術組、缺血缺氧后組、組、組、組、(天)組,每組只;各組均于缺血缺氧后腹腔注射生理鹽水,次日。和氨茶堿對新生大鼠的干預作用只日齡大鼠,隨機分為假手術組、組、組、氨茶堿組、氨茶堿組(合用組);每組只:造模成功后,組、氨茶堿組及合用組以腹腔注射法分別予、氨茶堿、氨茶堿,次日,連用天;組只注射等量的生理鹽水。主要觀察指標缺血缺氧后腦組織內水平的變化各組分別在缺血缺氧后(假手術組)、、、、、斷頭取左腦,制成%的腦組織勻漿,用雙抗體夾心法測定各組腦組織內含量。藥物干預后腦組織內水平的變化:各組分別予缺血缺氧后、、斷頭取左腦,制成%的腦組織勻漿,用雙抗體夾心法測定各組腦組織內含量。藥物對缺血缺氧后腦組織含水量及腦損傷程度的影響缺血缺氧后,斷頭取腦,電子天平分別稱出左右側大腦濕重,然后將左腦置于℃恒溫干燥箱中后取出,稱干重。根據以下公式計算腦組織含水量及腦損傷程度:腦組織含水量=(損傷側濕重損傷側干重)損傷側濕重&#;%;腦損傷=(未損傷側濕重損傷側濕重)未損傷側濕重&#;%(缺血缺氧損傷后由于腦組織大面積的壞死,液化和萎縮,使損傷側大腦的重量明顯輕于未損傷側,以此反應腦損傷的程度)。藥物對缺血缺氧后腦組織氧化代謝產物丙二醛()、超氧化物歧化酶()含量的影響:缺血缺氧后,斷頭取左腦,制成%的腦組織勻漿,采用黃嘌呤氧化酶法測定;應用改良的硫代巴比妥酸法測定。藥物對缺血缺氧后腦組織病理改變的影響新生鼠深度麻醉,行心臟灌注后,斷頭取全腦,以%多聚甲醛液固定,取材后行脫水,石蠟包埋,冠狀切片,蘇木素伊紅()染色,分別在倍、倍鏡下觀察大腦皮質結構及細胞形態變化。藥物對缺血缺氧后神經功能缺失評分的影響各組新生鼠于缺血缺氧后,,參照分法行運動功能評分。結論:實驗證實缺血缺氧后腦組織內代謝紊亂,缺氧后小時腦組織內水平明顯下降(至正常的%左右),隨著時間的延長可逐漸升高,但天后仍低于正常水平(達%左右),說明缺血缺氧后機體有一定的自我修復能力,但能力有限且修復時間較長,這為類藥物的臨床應用提供了實驗依據。研究顯示干預后可顯著提高細胞內水平、減輕腦水腫,減少氧自由基的生成,有效改善臨床運動功能;提示代謝紊亂可能參與腦缺血缺氧損傷的病理機制,及早給予外源性類藥物對缺血缺氧性腦損傷具有一定的保護和修復作用。研究發現氨茶堿可協助類藥物提高細胞內水平;氨茶堿單獨應用同樣具有減輕腦組織損傷作用,提示氨茶堿可能通過多重藥理作用發揮了腦保護作用。兩藥聯合應用,除腦含水量指標外,其它指標均優于單用藥組,提示與氨茶堿聯合應用在缺血缺氧性腦損傷的治療中可能具有良好的協同作用。
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