一種海洋真菌來源蒽環類化合物灰綠霉素A抗腫瘤作用的早期成藥性研究.pdf

來源于微生物代謝產物的抗腫瘤抗生素一直以來是抗腫瘤藥物的杰出代表其中以阿霉素()及其衍生物為代表的葸環類抗腫瘤藥物在臨床上主要用于治療實體瘤、白血病等。但是該類藥物累積心臟毒性等多種毒副作用限制了其治療作用因此降低毒副作用而保留其抗腫瘤活性一直是這類化合物研究開發的熱點?；揖G霉素()是從海洋紅樹林根部海泥的真菌灰綠曲霉中提取獲得的一個結構新穎的具有自主知識產權的葸環內酯類化合物?！　”疚闹饕獙鼓[瘤成藥性進行了早期評價具體包括以下幾個方面:、抗腫瘤藥效學研究、檢測方法的建立及藥代動力學研究、小鼠組織中分布情況評價、體外早期吸收評價、早期安全性評價?！　∫?、抗腫瘤藥效學研究()法檢測對多種腫瘤細胞的增殖抑制作用。結果表明對、、等細胞有不同程度的增殖抑制作用在上述細胞株上作用的值在～μ濃度范圍內說明在體外具有廣譜的抗腫瘤細胞增殖活性。()蛋白印跡法()檢測不同濃度(μ、μ、μ)對人肝癌細胞中凋亡相關蛋白的影響。經作用后細胞中與凋亡相關的蛋白、、、等出現剪切條帶促凋亡蛋白與凋亡抑制蛋白比值升高斷裂標志性蛋白γ表達量增多。提示能夠引起細胞斷裂并有促細胞凋亡的作用。()在小鼠肝癌模型中設置了空白組、溶劑組、高、中、低三個劑量組()、阿霉素組()腹腔注射每天給藥連續給藥天。實驗結果顯示高、中、低三個劑量的抑瘤率分別是％、％及％說明可以明顯抑制移植瘤的生長有很好的抗腫瘤活性且對小鼠體重的影響較小。()在人肝癌裸鼠移植瘤模型上的給藥濃度分別是腹腔注射連續給藥天。結果顯示高、中、低三個濃度對移植瘤的抑制率分別是％、％和％對裸小鼠的體重影響輕微?！　《?、臨床前藥代動力學、早期安全性等研究　　()建立檢測方法采用內標法定量經方法學驗證該方法的專屬性、準確度、精密度和定量線性范圍均符合新藥成藥性評價相關規范的要求?！　?)荷瘤小鼠腹腔注射兩個劑量(和)后分別于不同時間點采血取樣經檢測軟件計算得到相關的藥代動力學參數。結果顯示在小鼠體內呈二房室模型代謝。兩種濃度下(和)得到的藥代動力學參數分別是:β():():(&#;):(&#;&#;):(&#;&#;):?！　?)荷瘤小鼠腹腔注射兩個劑量(和)分別在給藥后、和摘取各組織經分析評價在小鼠組織中的分布。實驗結果表明主要分布在心臟、腎臟和肝臟中?！　?)在小鼠體內最大給藥量為該劑量遠大于體內有效劑量說明在有效劑量下是安全可靠的。小鼠微核實驗結果顯示最大給藥劑量組的微核率與陰性對照組沒有顯著性差異表明無明顯的致突變作用?！　?)手動膜片鉗技術檢測對通道的抑制作用。的檢測濃度為μμμ和μ對電流的抑制率分別為&#;％&#;％&#;％和&#;％該結果表明對心臟通道沒有明顯的抑制作用?！　?)單層模型評價的體外吸收方式。本文建立的細胞單層模型符合相關標準規定。在單層模型上的攝取呈劑量和時間依賴性且在該模型上的轉運是主動轉運過程。